مجلة عالم التكنولوجيا
مجلة تكنولوجية شاملة

باحثون: نستهدف مسارات إصلاح تلف الحمض النووي لعلاج مرض السرطان

0 62

 

أصبح علاج مرض السرطان ، الذي يستهدف عيوبًا جزيئية معينة تنشأ عن الطفرات في الخلايا السرطانية، حاليًا محور اهتمام الكثير. ومع ذلك، نظرًا لعدم وجود أهداف جيدة والاختلاف الجيني في الأورام؛ لا تزال العلاجات الكيميائية القائمة على البلاتين هي الدعامة الأساسية في علاج العديد من أنواع السرطان، بما في ذلك تلك التي تحتوي على نسخة متحولة من الجين الكابت/ الكابح للورم “p53”.

يتم تحور الجين P53 في غالبية أنواع السرطان ، ما يُمكّن الخلايا السرطانية من تطوير مقاومة للعلاجات الكيميائية القائمة على البلاتين. لكن لا يزال من الممكن استغلال هذه العيوب لاستهداف الخلايا السرطانية بشكل انتقائي؛ من خلال استهداف جين ثانٍ للقضاء على خلية الورم، والاستفادة من ظاهرة تُعرف باسم “الفتك الاصطناعي”.

ومع التركيز على فهم واستهداف إشارات الخلايا في السرطان ، يسعى مختبر “مايكل يافي”؛ أستاذ العلوم ومعهد “ديفيد هـ. كوخ” ومدير “مركز MIT” لطب السرطان الدقيق، إلى تحديد المسارات الاصطناعية المميتة مع بعضها البعض، وتطوير علاجي للاستراتيجيات التي تستفيد من تلك العلاقة. وحددت المجموعة بالفعل MK2 كمسار إشارة رئيسي في السرطان وشريك لجين p53 في تركيبة قاتلة اصطناعية.

الآن؛ من خلال العمل مع فريق من الباحثين في “معهد كوخ” لأبحاث السرطان التكاملي التابع لمعهد “MIT”، أضاف “مختبر يافي” هدفًا جديدًا، وهو جين XPA إلى المجموعة. إن إمكانات “القتل الاصطناعي المعزز” تؤدي إلى استنفاد منتج جيني ثالث لتعزيز مجموعة من الأهداف المعروفة بالفعل بإظهار القدرة على القتل الاصطناعية. ولا يُظهر عملهم فعالية تجميع أهداف السرطان فحسب، بل يوضح أيضًا فعالية العمل الجماعي التعاوني الذي يُعرف به “معهد كوخ”.

ويخدم جين P53 وظيفتين: أولًا: إعطاء الخلايا وقتًا لإصلاح تلف الحمض النووي عن طريق إيقاف انقسام الخلايا مؤقتًا، وثانيًا: الحث على موت الخلايا إذا كان تلف الحمض النووي شديدًا.

وتعمل العلاجات الكيميائية القائمة على البلاتين عن طريق إحداث تلف كافٍ في الحمض النووي لبدء آلية التدمير الذاتي للخلية.

في عملهم السابق، وجد “مختبر يافي” أنه عندما تفقد الخلايا السرطانية p53 يمكنها إعادة توصيل دائرة الإشارات الخاصة بها لتجنيد MK2 كمسار احتياطي. ومع ذلك، فإن MK2 يستعيد فقط القدرة على تنظيم إصلاح تلف الحمض النووي، ولكن ليس لبدء موت الخلايا.

واستنتجت مجموعة “يافي” أن استهداف MK2، الذي يتم تجنيده فقط عندما تكون وظيفة p53 غائبة، سيكون طريقة فريدة لإنشاء قوة فتاكة اصطناعية تقتل على وجه التحديد الأورام المعيبة لـ p53، عن طريق منع قدرتها على تنسيق إصلاح الحمض النووي بعد العلاج الكيميائي.

في الواقع، كان “مختبر يافي” قادرًا على إظهار نماذج ما قبل السريرية لأورام سرطان الرئة ذات الخلايا غير الصغيرة مع طفرات في p53، ولكن MK2 مع العلاج الكيميائي تسبب في تقلص الأورام بشكل كبير. وعلى الرغم من أن MK2 واعد، ثبت أنه من الصعب تعاطيه.

ولم تنجح محاولات إنشاء مثبطات MK2 الجزيئية الصغيرة القابلة للتطبيق سريريًا والخاصة بالهدف حتى الآن. وكان الباحثون بقيادة المؤلف الرئيسي المشارك “يي وين كونغ”؛ الذي كان وقتها باحثًا في مرحلة ما بعد الدكتوراة في “مختبر يافي”، يستكشفون استخدام تداخل الحمض النووي الريبي (siRNA) لإيقاف التعبير عن جين MK2، لكن ميل “سيرنا” للتحلل السريع في الجسم يمثل تحديات جديدة .

وفي الدراسات التي أجريت على نماذج سرطان الرئة ذات الخلايا غير الصغيرة؛ حيث أُعطيت الفئران المركبات النانوية التي تستهدف MK2 والعلاج الكيميائي القياسي، عزز المزيج بشكل واضح استجابة الخلايا السرطانية للعلاج الكيميائي. ومع ذلك ، كانت الزيادة الإجمالية في البقاء على قيد الحياة كبيرة، لكنها متواضعة نسبيًا.

في هذه الأثناء، حدد “كونغ” XPA، وهو بروتين رئيسي متورط في مسار آخر لإصلاح الحمض النووي يسمى (NER)، كإضافة محتملة إلى التركيبة القاتلة الاصطناعية MK2-p53. كما هو الحال مع MK2، فإن الجهود المبذولة لاستهداف XPA باستخدام الأدوية التقليدية ذات الجزيئات الصغيرة لم تثبت نجاحها بعد، وظهر تداخل الحمض النووي الريبي كأداة يختارها الفريق.

وسمحت الطبيعة المرنة والقابلة للتحكم بدرجة كبيرة لتقنيات تجميع المواد النانوية بدمج (siRNAs) ضد كل من XPA وMK2 في المجمعات النانوية.

تم تقليل الأورام في الفئران التي عولجت بالمركبات النانوية المزدوجة المستهدفة والعلاج الكيميائي بنسبة تصل إلى 20 ضعفًا عن العلاج الكيميائي وحده، وتحسنت بالمثل على المركبات النانوية ذات الهدف الواحد والعلاج الكيميائي. ونجت الفئران التي عولجت بهذا النظام ثلاث مرات أطول من العلاج الكيميائي وحده، وأطول بكثير من الفئران التي تلقت مركبات نانوية تستهدف MK2 أو XPA وحدها.

بشكل عام، تُظهر هذه البيانات أن التحديد والاستهداف العلاجي للعلاقات المميتة الاصطناعية المعززة -في هذه الحالة بين p53 وMK2 وXPA- يمكن أن ينتج علاجًا آمنًا وفعالًا للغاية للسرطان؛ عن طريق إعادة توصيل مسارات استجابة متعددة لتلف الحمض النووي، والتثبيط الجهازي لها قد تكون سامة.

جدير بالذكر أن المركبات النانوية هي وحدات معيارية ويمكن تكييفها لتحمل توليفات أخرى من (siRNA) أو لاستخدامها ضد أنواع السرطان الأخرى التي تكون فيها هذه التركيبة المميتة الاصطناعية المعززة ذات صلة. إلى جانب التطبيق في سرطان الرئة، يعمل الباحثون، بما في ذلك “كونغ”؛ وهو الآن عالم أبحاث في
“معهد كوخ” على اختبار هذه الاستراتيجية لاستخدامها ضد المبيض وسرطانات أخرى.

وتم إجراء تعاون ومساهمات إضافية لهذا المشروع من قِبل أعضاء “معهد كوخ”، كما تم دعم هذا العمل جزئيًا من قِبل زمالة Mazumdar-Shaw الدولية للأورام، ومؤسسة Charles and Marjorie Holloway، ومؤسسة أبحاث سرطان المبيض، وتحالف سرطان الثدي.

إقرأ ايضا:

كيف تكافح المناطق المخزنة للدهون في خلايا الجسم الالتهابات؟

المصدر:

Mit: Cancer researchers collaborate, target DNA damage repair pathways for cancer therapy

 

:

 

الرابط المختصر :

اترك رد

لن يتم نشر عنوان بريدك الإلكتروني.